AnáliseEndometriose: terapia com canabidiol para alívio dos sintomas
Endometriose é uma condição neuroinflamatória complexa, crônica e de corpo inteiro
Ocorre em ~10% das mulheres e daquelas designadas como mulheres ao nascer. As pacientes podem sofrer uma série de sintomas debilitantes, incluindo dor (que pode piorar durante a menstruação), fadiga, sintomas gastrointestinais e urinários, bem como aumento da ansiedade e taxas de depressão, todos os quais podem impactar a qualidade de vida.
A condição é definida pela presença de tecido semelhante ao endométrio ('lesões') fora do útero. Nos últimos 10 anos, fatores de risco genéticos para endometriose compartilhados com outras dores e distúrbios reprodutivos foram identificados [ 4 , 5 ]. A análise abrangente de amostras de pacientes identificou alterações no tipo de célula/expressão genética dentro das lesões, e modelos animais contribuíram para uma melhor compreensão dos mecanismos que contribuem para sua fisiopatologia. Infelizmente, o desenvolvimento de tratamentos não hormonais novos e eficazes para controlar a dor e outros sintomas ficou para trás da ciência fundamental. Isto ocorre em parte porque os sintomas e as lesões têm sido frequentemente tratados separadamente, em vez de considerados como parte de uma condição de corpo inteiro [ 2 ]. Nesta revisão, resumimos a compreensão mais recente dos mecanismos que contribuem para a formação/sobrevivência de lesões e desenvolvimento de dor e outros sintomas como pano de fundo para a análise de dados que apoiam um aumento no número/alcance de ensaios clínicos do produto derivado da cannabis CBD como uma terapia modificadora da doença para endometriose.
Desenvolvimento de lesões de endometriose e mecanismos implicados nos sintomas de dor
Lesões endometrióticas contêm células estromais semelhantes ao endométrio, bem como células epiteliais que revestem estruturas semelhantes a glândulas, células imunes, novos vasos sanguíneos e fibras nervosas (decorrentes da neuroangiogênese ativa ) e regiões de fibrose e hipóxia, resultando em um microambiente único distinto do tecido endometrial dentro do útero (endométrio eutópico). As razões pelas quais algumas, mas não todas, mulheres menstruadas desenvolvem lesões continuam sendo objeto de intenso debate, com a crença de longa data de que a menstruação retrógrada era o mecanismo primário sendo desafiada, a teoria das células-tronco da endometriose ganhando força e novos métodos identificando mutações genéticas somáticas que podem aumentar o risco de formação/sobrevivência de lesões [ 6 ]. Embora uma meta-análise recente de sete estudos destacando taxas aumentadas de endometriose em mulheres com anormalidades do ducto de Müller (incluindo obstrução) tenha sugerido a menstruação retrógrada como culpada, ela não descartou outros mecanismos [ 7 ]. Uma reavaliação recente das publicações de Sampson, considerado o criador da teoria da menstruação retrógrada [ 8 ], mostrou que ele também destacou a transferência de células do útero através da vasculatura, o que poderia explicar a presença de lesões fora da cavidade pélvica. No entanto, há uma área de consenso: a importância dos processos inflamatórios tanto na formação de lesões quanto no desenvolvimento subsequente de sintomas de dor, o que destaca um papel para fenótipos de células imunes alterados e a produção de mediadores pró-inflamatórios, incluindo citocinas e prostaglandinas [ 9 , 10 ]. Uma ligação entre inflamação e sintomas de dor também foi apoiada pela análise do fluido peritoneal de mulheres com e sem dor pélvica crônica, que identificou fatores, como o ligante de quimiocina do motivo CC 18 (CCL18), que foram positivamente correlacionados com a dor associada à endometriose e também capazes de promover o crescimento nervoso [ 11 ]. Este estudo recente complementa e amplia os dados que apoiam uma ligação entre o crescimento de novos vasos sanguíneos e fibras nervosas (ou seja, 'neuroangiogênese'), que se acredita ter um papel fundamental na ligação das lesões de endometriose às vias da dor [ 1 ] ( Figura 1 ).
A dor associada à endometriose tem mecanismos subjacentes complexos e multifatoriais [ 12. , 13. , 14. ]. Coxon e colegas revisaram recentemente as evidências mais recentes mostrando que, além da ativação das vias de nocicepção, a dor da endometriose provavelmente envolve mecanismos neuropáticos e nociplásticos, destacando a importância da hiperalgesia viscerovisceral entre os órgãos pélvicos [ 15 ]. A dor nociceptiva na endometriose é multifatorial: níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias e mediadores da dor, como substância P e espécies reativas de oxigênio, além do recrutamento de células imunes, podem servir para estimular e aumentar a dor nociceptiva. Isso é exacerbado pelo aumento da densidade das fibras nervosas dentro das lesões, regulação positiva dos receptores TRPV1 e modulação do processamento da dor pelo ambiente hormonal [ 14 , 16 ]. O componente neuropático da dor associada à endometriose pode resultar tanto da sensibilização periférica quanto da invasão direta das fibras nervosas pelas lesões, e pode ser ainda mais exacerbado pela lesão direta do nervo como consequência da intervenção cirúrgica [ 15 ].
A endometriose também está associada ao aumento do sistema nervoso central ('sensibilização central') em consonância com a dor nociplástica [ 17 ], incluindo alterações na bioquímica cerebral e alteração de volume em algumas regiões do cérebro [ 2 ]. Assim, os mecanismos de dor nociplástica podem explicar, em parte, a desconexão entre o volume / local da doença e os sintomas, ou sintomas persistentes apesar do tratamento das lesões [ 2 ]. A contribuição relativa dos mecanismos nociceptivos, neuropáticos e nociplásticos na dor associada à endometriose varia entre os indivíduos [ 2 ], e pode ter variação temporal adicional, tanto cíclica quanto longitudinalmente dentro de um único indivíduo. Em comum com indivíduos que têm outras condições de dor crônica, sono ruim, mau humor e fadiga crônica são todos sintomas que têm um impacto negativo no bem-estar do paciente.
Estratégias de autogerenciamento da dor em pacientes com endometriose sugerem eficácia de produtos à base de cannabis
Os medicamentos atuais para dor na endometriose são amplamente limitados a anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e, quando necessário, a cursos curtos de opioides. Um estudo recente usando gabapentina destacou a falta de efeito para dor pélvica em mulheres e a importância de abordagens personalizadas para o tratamento [ 18 ]. As limitações das terapias médicas atuais e os efeitos adversos significam que os pacientes estão cada vez mais explorando estratégias de autoajuda, como dieta e suplementos de ervas, incluindo aqueles derivados da cannabis [ 19. , 20. , 21. , 22. , 23. , 24. ]. Pesquisas em vários países ( Tabela 1 ) sugeriram que os pacientes consideram o uso de extratos derivados da cannabis eficaz no controle dos sintomas, incluindo dor e sono, com uso reduzido de analgésicos [ 25 ]. No Canadá, um estudo de coorte retrospectivo baseado em registros eletrônicos identificou 252 indivíduos, 57,3% dos quais autoavaliaram sua dor após o uso de uma variedade de produtos à base de cannabis, descobrindo que as formas inaladas ou orais eram igualmente eficazes [ 26 ].
Tabela 1. Pesquisas de pacientes com endometriose que relataram o uso de produtos à base de cannabis
| País | Tipo de estudo | Não | Uso de Cannabis | Eficácia | Referências |
|---|---|---|---|---|---|
| Austrália | Pesquisa transversal online | 484 | 13% usaram cannabis para controlar os sintomas | 7,6 ± 2,0 alívio da dor na escala de 0 a 10 77% relataram redução no uso de medicamentos relacionados à endometriose em > 25% Melhoria do sono | [ 21 , 23 , 87 ] |
| Nova Zelândia | Pesquisa transversal online | 213 | 79,8% dos usuários atuais de cannabis 95,5% usaram cannabis para aliviar a dor e 95,5% para melhorar o sono | 81% relataram dor 'muito melhor' 79% relataram sono melhorado 81,4% relataram diminuição do uso de outros analgésicos | [ 25 ] |
| Austrália, Nova Zelândia | Pesquisa transversal online | 237 | 72% dos entrevistados australianos e 88,2% neozelandeses com endometriose relataram uso ilícito de cannabis | Resultados positivos auto-relatados | [ 23 ] |
| Alemanha, Áustria e Suíça | Pesquisa transversal online | 912 | 114 (12,5%) relataram o uso de cannabis para autogestão | Intensidade reduzida dos sintomas (eficácia autoavaliada de 7,6 em 10) ~90% dos participantes diminuíram a medicação para dor. Melhorias observadas no sono (91%), dor menstrual (90%) e dor não cíclica (80%) Aumento da fadiga (17%) | [ 24 ] |
Abreviação: THC, tetrahidrocanabinol.
Figura 1. Fisiopatologia dos mecanismos da endometriose que contribuem para os sintomas, incluindo dor crônica.
Lesões endometrióticas são geralmente encontradas na cavidade pélvica, onde podem se desenvolver no peritônio ou em outros locais, incluindo os ovários (endometriomas) ou intestino. Pacientes com endometriose relatam uma gama diversificada de sintomas, incluindo dor crônica (1), que pode ser mais grave durante a menstruação, distúrbios do sono (2), fadiga (3), dor de cabeça (4) e sintomas gastrointestinais (5). A presença de lesões está associada a uma resposta inflamatória acentuada, resultando em alterações no número e/ou tipo de células imunes presentes no fluido peritoneal, bem como níveis mais altos de citocinas, prostaglandinas e fatores de crescimento (por exemplo, IL1β, TNFα ou PGE2) e espécies reativas de oxigênio (ROS) [ 14 ]. O peritônio é inervado por vários tipos de nervos, incluindo fibras somáticas e viscerais, cuja ativação pode levar à dor crônica, sensibilização periférica e aumento da hiperalgesia visceral [ 88 ]. As lesões contêm células estromais, áreas de fibrose, células epiteliais que revestem estruturas semelhantes a glândulas e múltiplas populações de células imunes. A sobrevivência da lesão é promovida pelo desenvolvimento de vasos sanguíneos (angiogênese) e o crescimento associado de nervos periféricos (neuroangiogênese), que se ligam ao sistema nervoso central [ 1 , 14 ]. A combinação de neoinervação, sensibilização periférica e intervenção cirúrgica pode contribuir para mecanismos neuropáticos de dor associada à endometriose. Essa dor envolve mecanismos periféricos e centrais, incluindo o córtex somatossensorial, ínsula anterior, tálamo e tronco cerebral (***), com alterações na estrutura e função do cérebro (verde) semelhantes às de outras condições de dor crônica [ 1 ]. Figura desenhada usando BioRender ( biorender.com ).
Destaques
- A endometriose é uma doença neuroinflamatória, caracterizada pelo crescimento de "lesões" extrauterinas associadas a sintomas debilitantes, incluindo dor crônica, sintomas gastrointestinais, fadiga e depressão.
- Mecanismos importantes tanto para a sobrevivência/crescimento de lesões quanto para a indução de vias de dor incluem proliferação celular, inflamação e neuroangiogênese.
- O canabidiol (CBD) atua em alvos moleculares implicados na patogênese da endometriose e seus sintomas associados.
- Assim, o CBD é um agente terapêutico promissor para endometriose porque possui efeitos analgésicos, anti-inflamatórios, imunomoduladores, antiangiogênicos, antiproliferativos e neuroprotetores.
Resumo
A endometriose é uma condição comum, crônica e incurável, cuja marca registrada é a presença de lesões (tecido semelhante ao endométrio) em locais fora do útero, com sintomas que incluem dor crônica debilitante e fadiga. No entanto, as opções terapêuticas atuais são limitadas. Avanços recentes em nossa compreensão dos mecanismos que contribuem para o desenvolvimento de lesões e experiência de dor na endometriose, bem como pesquisas com pacientes, aumentaram o interesse em testar formulações recentemente aprovadas contendo canabidiol (CBD) neste grupo de pacientes. Nesta revisão, resumimos dados de amostras de pacientes e modelos animais focados na fisiopatologia da endometriose, incluindo vias onde o CBD tem atividade. Consideramos as formulações disponíveis de produtos contendo CBD, sua farmacocinética (PK) e seu uso em ensaios clínicos em andamento em endometriose e outras condições de dor.
Continua parte 2:
